2019-09-09 09:13:06
一步制粒(亦稱流化床制控和沸騰制粒)系利用潔凈的熱空氣把密閉容器的固體粉粒從底部吹沸，粉粒由固定床到流化床作規(guī)則復(fù)雜的上下流化，并達到混合目的，然后由噴槍噴入潤濕和粘附劑，使其結(jié)成小顆粒，并在流化床內(nèi)干燥。它將傳統(tǒng)制粒中的混合、潤濕、制軟材、刮顆粒、干燥等多道工序合并在同一容器中進行，在理想的《GMP》環(huán)境中完成制粒生產(chǎn)，故稱為一步制粒。其設(shè)備是國外二十世紀八十年代開發(fā)應(yīng)用的。目前國內(nèi)很多企業(yè)已裝備了該類設(shè)備，用于西藥制劑生產(chǎn)的多，用于中藥制劑生產(chǎn)成功的報導(dǎo)尚屬少見。
由于中藥制劑的粉體原料(含生藥粉、粗浸膏和粉、標(biāo)準(zhǔn)化提取物、單體化合物等，以下同)的比重等物性不同，將為混合均一性帶來困難。尤其是中藥復(fù)方組份(含單體化合物和能溶解于潤濕劑的可溶性組份)存在可溶性成份遷移現(xiàn)象(指濕顆粒本身已混合均勻，但經(jīng)干燥又造成各有效組份含量的不均勻)，這就是中藥現(xiàn)代化進程中出現(xiàn)的新問題，也就是所說的中藥的“特殊性”，目前企業(yè)還習(xí)慣的維持傳統(tǒng)辦法生產(chǎn)，企業(yè)《GMP》認證又允許保留了中藥固體制劑的傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)線。所謂“特殊性”實際是中藥制作的頑疾，是中藥現(xiàn)代化的障礙，因此，面對新的設(shè)備和*的工藝技術(shù)望而生畏。事實上企業(yè)呼喚中藥現(xiàn)代制劑，要求創(chuàng)新生產(chǎn)、優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)、實現(xiàn)工藝水平與國際接軌。這是思維和觀念的更新，推動傳統(tǒng)工藝更新的動力。我們制藥工作者有責(zé)任和義務(wù)完成新設(shè)備和新技術(shù)的推廣應(yīng)用，以促進中藥老產(chǎn)品二次開發(fā)和現(xiàn)代制劑生產(chǎn)的設(shè)計和研制，有責(zé)任制定一步制粒標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP和水敏感、熱敏感粉體原料制粒的技措條件。這一次我們重點摸索總結(jié)了混合與含量均一性、防止可溶性成份遷移、潤濕粘附劑的選擇和使用、工藝處方因素、技術(shù)措施因素等方面問題對一步制粒顆粒成型和顆粒質(zhì)量的影響。
一、混合工程運用和防止可溶性成份遷移，是含量均一性的基礎(chǔ)
清開靈顆粒劑含主輔原料10種以上，不僅物料比重差異大，且主要成份均視為處方內(nèi)小劑量成份，定量的一種成份、定性的三種成份均存在可溶性成份遷移現(xiàn)象，因此極易造成混合不勻含量不穩(wěn)定等問題，是中藥現(xiàn)代制劑的*障礙。制劑中對于含量很小的藥物來說，由于加入的輔料多，藥物與輔料不易混合均勻是客觀存在的。一步制粒現(xiàn)代生產(chǎn)亦不能忽視它。各組成份比重的差異又是一個重要問題，流態(tài)化時，比重小的物料流化高度要大于比重大的物料，相互間拉開距離，甚至出現(xiàn)小劑量成份密集于捕塵袋內(nèi)，而不能保證混合均勻，以至丟失有效組份。有效成份遷移現(xiàn)象貫穿從混合開始到制粒和干燥終結(jié)全過程，尤其顆粒成型后本身內(nèi)的遷移，有效組份在顆粒外層高于內(nèi)層，因流化顆粒間碰撞和研磨作用易由顆粒表面磨下有效成份高含量的細粉，所以，顆粒含量偏低。因此，必須重視混合，將其視為系統(tǒng)工程，采取綜合措施用于一步制粒混合。如比重小的物料、處方內(nèi)小劑量成份、可遷移的成份等要有保護辦法；然后進入流化床內(nèi)用低溫、低濕、低流化運行混合一定的時間，可以較好的完成千差萬別的中藥復(fù)方的混合工程。采取保護措施、流化的三低運行狀態(tài)、合適的時間以及其他因素綜合控制是含量均勻的基礎(chǔ)。當(dāng)然生產(chǎn)實踐中，為發(fā)揮一步制粒的優(yōu)勢，應(yīng)該簡化操作，根據(jù)企業(yè)設(shè)備配置情況，先用三維等混合設(shè)備與其配套更為適宜。
二、潤濕和粘附劑使用好，是顆粒質(zhì)量的關(guān)鍵
中藥制劑原生產(chǎn)工藝多用乙醇或處方中浸膏做潤濕劑制軟材和顆粒。現(xiàn)代化進程中，中藥制劑原料改為粗提物或有效成份組方，增加使用PVP等做潤濕劑是有報導(dǎo)的。因為使用槽混和搖擺制粒的機械外力作用，顆粒成型較為容易。改用一步制粒情況完全不同了。它是用與藥物粉體物料同質(zhì)的潤濕粘附劑的溶液，利用噴槍噴射在粉粒上凝集長大的造粒方法，其機理是撞擊、潤濕、鋪展、滲透、粘附，由潤濕粘附劑架橋?qū)⒎垠w物料連接在一起，流化時粒子與流化床罐壁磨擦形成圓型顆粒。必要時采用固化措施。*干燥成顆粒。所以，潤濕粘附劑的選擇和使用是制粒的關(guān)鍵。中試曾選用乙醇、可溶性淀粉漿、糊精漿、糖漿等十幾種潤濕粘附劑，其中包括原生產(chǎn)線使用過或該處方中輔料成份，應(yīng)視其與物料同質(zhì)的。但根據(jù)顆粒成型時間、顆粒硬度、流動性、堆密度、粒徑分布、磨損試驗、顆粒溶化性、粒子速溶性等多種指標(biāo)，優(yōu)選四種潤濕粘附劑，它們優(yōu)良的排列次序：0.8%海藻酸鈉>0.3%~0.6%CMC-Na>3—6%PVP>處方中主要原料溶液。其中海藻酸鈉用于該品種雖成粒快、顆粒質(zhì)量好，但因其與處方中鈣類絡(luò)合影響溶化性指標(biāo)，未被推廣使用。其他三種潤濕粘附劑按薄膜包衣、顆粒固化等措施配套形成三個工藝方案。經(jīng)過放大生產(chǎn)實驗，獲得成功。
三、一步制粒推廣應(yīng)用是中藥現(xiàn)代制劑的希望
將中藥傳統(tǒng)劑型逐步改進成更先進的劑型，是中藥現(xiàn)代化必經(jīng)之路，固體制粒工序變傳統(tǒng)為現(xiàn)代制劑的顆粒，采用一步制粒高新技術(shù)，無疑是中藥制劑現(xiàn)代化內(nèi)容之一，它不僅是制劑水平高低問題，而是直接影響藥物在體內(nèi)的生物利用度。
精選藥用輔料，提高制劑水平。前面述到中藥現(xiàn)代化進程中，采用粗提取物或有效化合物組方生產(chǎn)制劑產(chǎn)品，存在片面追求顆粒劑溶化性好，輔料選用不當(dāng)，造成可溶性成份遷移，嚴重影響了產(chǎn)品質(zhì)量。
一步制粒技術(shù)進步，遷移造成含量不均勻的可能性較小(相對于干燥箱顆粒)但不能防止顆粒內(nèi)的遷移，外層含量高于內(nèi)層，顆粒表面磨下細粉，同樣損失有效成份，解決問題思路是精選新藥用輔料，提高對可溶性成份親合力，防止或減少遷移，經(jīng)篩選使用內(nèi)加CMS-Na、外包CMC-Na，前者在潤濕時迅速形成膨脹體阻止成份遷移，后者形成薄膜包裹顆粒，固化顆粒，極大的穩(wěn)定質(zhì)量指標(biāo)。有實驗數(shù)據(jù)驗證整粒細粉含量降低，防止有效成份損失，提高制劑水平。
合理工藝和技術(shù)措施條件，提高SOP水準(zhǔn)。對處方中*不安定成份可以外包時使用，這是有效工藝手段。其他技術(shù)措施條件，溫度和噴霧速度、壓力和液滴大小、流化高度和風(fēng)門大小等等都可以根據(jù)物料性質(zhì)和制粒時間快慢要求，設(shè)計平衡諸參數(shù)，穩(wěn)定運行。技術(shù)參數(shù)均可在線檢測控制，實現(xiàn)中藥復(fù)方顆粒等熱敏感、水敏感的物料一步制粒生產(chǎn)。
一步制粒為實現(xiàn)中藥制劑現(xiàn)代生產(chǎn)、優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)、創(chuàng)新生產(chǎn)和國際接軌奠定堅實的基礎(chǔ)，同時亦為降低成本增強企業(yè)競爭水平創(chuàng)造條件。一步制粒是中藥現(xiàn)代制劑的搖籃和捷徑
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